A nova aluna Cady Heron é recebida pelo grupo das raparigas mais populares do liceu. Apelidados de "As Plásticas", é liderado pela abelha mestra da intriga, Regina George e pelas suas lacaias Gretchen e Karen. Quando Cady comete o terrível erro de se apaixonar por Aaron Samuels, o ex-namorado de Regina, fica de imediato na mira predadora da líder da matilha. Determinada a derrubar Regina com a ajuda dos seus amigos excluídos Janis e Damian, Cady acaba por ter de aprender que é melhor ser fiel a si própria, enquanto tenta sobreviver na selva mais cruel de todas: o liceu.
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