Als ihm nach dem Triumph über Carnage der Mord am Polizisten Patrick Mulliganin in die Schuhe geschoben wird, ist Reporter Eddie Brock mitsamt seinem Alien-Symbionten Venom endgültig auf der Flucht vor dem Gesetz. Auch eine geheime Spezialeinheit des US-Militärs unter Führung des skrupellosen General Rex Strickland hat es auf Eddie oder vielmehr auf Venom abgesehen. Doch das ist längst nicht die größte Gefahr für das ungleiche Duo. Verbannt in ein fernes kosmisches Gefängnis, entsendet der Symbionten-Schöpfer Knull mehrere blutrünstige Kreaturen in die Weiten des Universums, um die beiden ausfindig zu machen, da sie den Schlüssel in sich tragen, der den finsteren außerirdischen Herrscher von seinen Fesseln befreien würde. Bald steht nicht nur das Leben von Eddie und Venom, sondern das Schicksal der gesamten Welt auf dem Spiel...
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